Ông là con trai cả của ông Lê Phú Thứ (sau đổi là Lê Trọng Thứ), đỗ Tiến sĩ năm Bảo Thái thứ 2 (Giáp Thìn, 1721), và làm quan trải đến chức Hình bộ Thượng thư, tước Nghĩa Phái hầu. Mẹ Lê Quý Đôn họ Trương (không rõ tên), là con gái thứ ba của Trương Minh Lượng, đỗ Tiến sĩ khoa Canh Thìn (1700), trải nhiều chức quan, tước Hoằng Phái hầu. Ngay từ thuở nhỏ, Lê Quý Đôn đã nổi tiếng là người ham học, thông minh, có trí nhớ tốt, được người đương thời coi là "thần đồng". Năm 5 tuổi: đọc được nhiều bài trong Kinh Thi. Năm 12 tuổi: đọc hết các sử sách của Bách Gia Chư Tử. Năm 14 tuổi, Lê Quý Đôn theo cha lên học ở kinh đô Thăng Long. Lúc ấy cậu bé 14 tuổi đã học xong toàn bộ sách kinh, sử của Nho gia. 17 tuổi, Lê Quý Đôn thi Hương đỗ Giải nguyên. 27 tuổi đỗ Hội nguyên, rồi đỗ Đình Nguyên Bảng nhãn. Sau khi đã đỗ đạt, Lê Quý Đôn được bổ làm quan và từng giữ nhiều chức vụ quan trọng của triều Lê - Trịnh. Sau khi đỗ đại khoa, năm Quý Dậu (1753), Lê Quý Đôn được bổ làm Thị thư ở Viện Hàn Lâm, rồi sung làm Toản tu quốc sử quán vào mùa xuân năm Giáp Tuất (1754). Năm Bính Tý (1756), ông được cử đi thanh tra ở trấn Sơn Nam, phát giác "6, 7 viên quan ăn hối lộ". Tháng 5 năm đó, ông được biệt phái sang phủ chúa coi việc quân sự (chức Tri Binh phiên). Ba tháng sau, ông được cử đi hiệp đồng các đạo Sơn Tây, Tuyên Quang, Hưng Hóa... rồi đem quân đi đánh quân của Hoàng Công Chất. Năm Đinh Sửu (1757), ông được thăng làm Hàn lâm viện Thị giảng. Trong năm này, ông viết Quần thư khảo biện.
Năm Kỷ Mão (1759), vua Lê Ý Tông mất, triều đình cử ông làm Phó sứ, tước Dĩnh Thành bá, để cùng với Lê Duy Mật, Trịnh Xuân Chú cầm đầu phái đoàn sang nhà Thanh (Trung Quốc) báo tang và nộp cống (1760). Trên đường sang Yên Kinh (nay là Bắc Kinh), Lê Quý Đôn thấy các quan lại nhà Thanh có thói quen gọi đoàn sứ của nước Đại Việt (Nay là Việt Nam) là "di quan, di mục" (quan lại mọi rợ), ông lên tiếng phản đối, từ đấy họ mới gọi là "An Nam cống sứ". Việc đáng kể nữa trong chuyến đi sứ này, đó là ông đã được các quan lớn triều Thanh như Binh bộ Thượng thư Lương Thi Chinh, Công bộ Thượng thư Quy Hữu Quang và nhiều nho thần khác tìm đến thăm. Trở về nước (Nhâm Ngọ, 1762), ông được thăng chức Thừa chỉ Viện Hàn Lâm, rồi làm Học sĩ ở Bí thư các để duyệt kỷ sách vở, Ngô Thì Sỹ giữ chức Chính tự. Sách Khâm Định Việt Sử Thông Giám Cương Mục viết rằng: “Bổ dụng Nguyễn Bá Lân và Lê Quý Đôn sung làm học sĩ trong Bí thư các, để duyệt kỷ sách vở, chọn người có văn học là bọn Ngô Thì Sĩ sung giữ chức chính tự trong các”. Năm Quý Mùi (1763), ông viết “Bắc sử thông lục”. Trong năm này, ông được cử coi thi Hội. Năm Giáp Thân (1764), ông dâng sớ xin thiết lập pháp chế, vì thấy một số quan lại lúc bấy giờ "đã quá lạm dụng quyền hành, giày xéo lên pháp luật", nhưng không được chúa nghe. Cũng trong năm đó, ông được cử làm Đốc đồng xứ Kinh Bắc, rồi đổi làm Tham chính xứ Hải Dương (Ất Dậu, 1765), song ông dâng sớ không nhận chức và xin về hưu. Đầu năm Đinh Hợi (1767), chúa Trịnh Doanh qua đời, Trịnh Sâm lên nối ngôi. Nghe theo lời tâu của Nguyễn Bá Lân, chúa cho triệu Lê Quý Đôn về triều, phong làm chức Thị thư, tham gia biên tập quốc sử, kiêm Tư nghiệp Quốc tử giám. Tháng 9 năm đó, ông được cử làm Tán lý quân vụ trong đội quân của Nguyễn Phan (tước Phan Phái hầu) đi dẹp cuộc nổi dậy của Lê Duy Mật ở Thanh Hóa. Năm Mậu Tý (1768), ông làm xong bộ Toàn Việt thi lục, dâng lên chúa Trịnh. Năm 1770, ông được thăng chức Công Bộ Hữu Thị Lang. Mùa xuân năm 1776, ông được bổ làm Hiệp Trấn, Tham tán Quân cơ ở xứ Đàng Trong. Năm 1778, ông được trao chức Hữu Hiệu Điểm, quyền Phủ sự, phong tước Nghĩa Phái Hầu. Năm 1781, Lê Quý Đôn được sung chức Quốc sử Tống tài. Đến năm 1783, ông đi làm Hiệp trấn Nghệ An, nhưng sau đó ốm nặng phải lui về quê. Lê Quý Đôn mất ngày 1-5-1784 tại quê mẹ, làng Nguyên Xá, huyện Duy Tiên (nay thuộc Hà Nam). Thi hài ông được đưa về mai táng ở quê nhà. Chúa Trịnh Khải đã tâu lên vua Lê Hiển Tông bãi triều trong ba ngày để tỏ lòng thương tiếc ông. Sinh thời, Lê Quý Đôn nổi tiếng là ông quan thẳng thắn, khảng khái; dám nói lên sự thật mà nhiều người khác không dám nói. Trong sách “Phủ biên tạp lục” ông đã viết: “Kẻ sĩ ra làm quan hành chính, có phải chỉ ung dung ở chốn miếu đường bàn bạc văn nhã hay tỏ ra đức vọng mà thôi đâu. Có khi phải tuần xét biên giới, mà phải chịu trách nhiệm một phương thì cũng phải nghĩ đến làm sao để vỗ về binh nông, dấy lợi trừ hại, tuyên bố những lời răn dạy, đổi dời phong tục, hết khả năng tâm lực mà làm điều chức phận nên làm…”. Tháng 4/1756, chúa Trịnh Doanh sai ông dẫn đầu đoàn thanh tra công việc của quan lại ở các lộ miền Tây Nam. Hoàn thành nhiệm vụ, ông đã trình tâu những điều tai nghe mắt thấy rằng, viết theo sách “Khâm định Việt sử Thông giám Cương mục”: “Các quan ở phủ, huyện, có bọn Nguyễn Duy Thuần thanh liêm, cần mẫn, bọn Trịnh Thụ tham nhũng thối nát, gồm 13 người, hoặc thăng hoặc truất khác nhau”. Chúa Trịnh Doanh đã nghe theo lời tâu của ông trừng trị thẳng tay các tham quan…Tháng 9/1771, khi được chúa Trịnh Sâm bổ dụng làm Tả thị lang Bộ Công, quyền giữ chức Đô Ngự sử, Lê Quý Đôn đã ngay lập tức trình bày bốn việc (theo sách “Khâm định Việt sử Thông giám Cương mục”):
Cống sĩ thi hội trúng được kỳ đệ tam phần nhiều xin lạm sắc nội hoàng gia ơn, nhảy qua tư cách trao chức vượt bậc. Xin xét thực, bắt trở về bậc cũ.
Hiến sát phó xứ và tham nghị là người có chuyên trách ở một địa phương, thế mà ít lâu nay những bọn cầu may để làm quan phần nhiều không do các quan trong triều đường bảo cử, chỉ lén lút cầu cạnh để được dự vào sự bổ dụng. Xin thu hồi lệnh trước, mà cho các quan trong triều đường bảo cử theo như lệ cũ.
Đất bãi ở các lộ sai các quan chia nhau đi khám lại.
Những dân xã ở các lộ, trước đây phụng mệnh được miễn trừ, gần đây vì chép lại sổ sách, rồi sinh ra sự thay đổi thêm bớt gian trá. Xin sai tín thần xét thực để chỉnh đốn lại cho đúng.
Chúa Trịnh Sâm cũng cho những điều mà Lê Quý Đôn tâu lên là phải lẽ cả nên lập tức hạ lệnh thi hành.
Trong cuộc đời làm quan của Lê Quý Đôn, có mấy sự kiện sau có ảnh hưởng lớn đối với sự nghiệp trước tác, văn chương của ông. Đó là chuyện đi sứ Trung Quốc năm 1760 - 1762. Tại Yên Kinh (Bắc Kinh), Lê Quý Đôn gặp gỡ các sứ thần Triều Tiên, tiếp xúc với nhiều trí thức nổi tiếng của nhà Thanh, bàn lận với họ những vấn đề sử học, triết học... Học vấn sâu rộng của ông được các học giả Trung Quốc, Triều Tiên rất khâm phục. Ở đây, Lê Quý Đôn có dịp đọc nhiều sách mới lạ, kể cả sách của người phương Tây nói về địa lý thế giới, về ngôn ngữ học, thủy văn học... Đó là các đợt Lê Quý Đôn đi công cán ở các vùng Sơn Nam, Tuyên Quang, Lạng Sơn những năm 1772, 1774, làm nhiệm vụ điều tra nỗi khổ của nhân dân cùng tệ tham nhũng, ăn hối lộ của quan lại, khám đạc ruộng đất các vùng ven biển bị địa chủ, cường hào địa phương man khai, trốn thuế... Chính nhờ quá trình đi nhiều, thấy nhiều, nghe nhiều, biết nhiều việc đời như vậy mà kiến thức Lê Quý Đôn trở nên phong phú vô cùng. Ông viết trong lời tựa sách Kiến văn tiểu lục: "Tôi vốn là người nông cạn, lúc còn bé thích chứa sách, lúc trưởng thành ra làm quan, xem lại sách đã chứa trong tủ, vâng theo lời dạy của cha, lại được giao du nhiều với các bậc hiền sĩ đại phu. Thêm vào đấy phụng mệnh làm việc công, bốn phương rong ruổi: mặt bắc sang sứ Trung Quốc, mặt tây bình định Trấn Ninh, mặt nam trấn thủ Thuận Quảng (Thuận Hóa, Quảng Nam). Đi tới đâu cũng để ý tìm tòi, làm việc gì mắt thấy tai nghe đều dùng bút ghi chép, lại phụ thêm lời bình luận sơ qua, giao cho tiểu đồng đựng vào túi sách".
Ngoài đầu óc thông tuệ đặc biệt cộng với vốn sống lịch lãm và một nghị lực làm việc phi thường, phải kể đến thời đại mà Lê Quý Đôn sống. Và ông là đứa con đẻ, là sản phẩm của thời đại ấy kết tinh lại.
Lê Quý Đôn sống ở thế kỷ thứ 18 thời kỳ xã hội Việt Nam có nhiều biến động lớn. Trong lòng xã hội Việt Nam đầy mâu thuẫn khi ấy đang nảy sinh những mầm mống mới của thời kỳ kinh tế hàng hóa, thị trường trong nước mở rộng, thủ công nghiệp và thương nghiệp có cơ hội phát triển... Tình hình đó đã tác động mạnh mẽ tới đời sống văn hóa, tư tưởng, khoa học. Ở thế kỷ 18, xuất hiện nhiều tên tuổi rực rỡ như Đoàn Thị Điểm, Ngô Thì Sĩ, Nguyễn Gia Thiều, Đặng Trần Côn, Lê Hữu Trác... Đồng thời các tri thức văn hóa, khoa học của dân tộc được tích lũy hàng ngàn năm tới nay đã ở vào giai đoạn súc tích, tiến đến trình độ phải hệ thống, phân loại. Thực tế khách quan này đòi hỏi phải có những bộ óc bách khoa và Lê Quý Đôn với học vấn uyên bác của mình đã trở thành người "tập đại hành" mọi tri thức của thời đại. Có thể nói, toàn bộ những tri thức cao nhất ở thế kỷ thứ 18 đều được bao quát vào trong các tác phẩm của Lê Quý Đôn. Tác phẩm của ông như cái mốc lớn đánh dấu thành tựu văn hóa của cả một thời đại với tất cả những ưu điểm cùng nhược điểm của nó.
Những tác phẩm tiêu biểu của Lê Quý Đôn còn giữ được có thể kể ra như sau:
Quần thư khảo biện, tác phẩm chứa đựng nhiều quan điểm triết học, lịch sử, chính trị được viết trước năm ông 30 tuổi.
“Vân đài loại ngữ”, Lê Quý Đôn làm xong lúc ông 30 tuổi. Đây là một loại "bách khoa thư", trong đó tập hợp các tri thức về triết học, khoa học, văn học... sắp xếp theo thứ tự: Vũ trụ luận, địa lý, điển lệ, chế độ, văn nghệ, ngôn ngữ, văn tự, sản vật tự nhiên, xã hội... Vân đài loại ngữ là bộ sách đạt tới trình độ phân loại, hệ thống hóa, khái quát hóa khá cao, đánh dấu một bước tiến bộ vượt bậc đối với nền khoa học Việt Nam thời phong kiến.
Sách về lịch sử, ông có các tác phẩm tiêu biểu: “ Đại việt thông sử”, “ Phủ biên tạp lục”, “ Kiến văn tiểu lục”, “ Bắc sử thông lục”. Trong đó “Đại Việt thông sử”, còn gọi Lê triều thông sử, là bộ sử được viết theo thể ký truyện, chép sự việc theo từng loại, từng điều một cách hệ thống, bắt đầu từ Lê Thái Tổ đến Cung Hoàng, bao quát một thời gian hơn 100 năm của triều Lê, trong đó chứa đựng nhiều tài liệu mới mà các bộ sử khác không có, đặc biệt là về cuộc kháng chiến chống Minh.
“Kiến văn tiểu lục”, là tập bút ký nói về lịch sử và văn hóa Việt Nam từ đời Trần đến đời Lê. Ông còn đề cập tới nhiều lĩnh vực thuộc chế độ các vương triều Lý, Trần, từ thành quách núi sông, đường xá, thuế má, phong tục tập quán, sản vật, mỏ đồng, mỏ bạc và cách khai thác cho tới các lĩnh vực thơ văn, sách vở...
“Phủ biên tạp lục”, được viết trong thời gian Lê Quý Đôn làm Hiệp trấn Thuận Hóa. Nội dung ghi chép về tình hình xã hội. Đàng Trong từ thế kỷ thứ 18 trở về trước.
Công trình biên soạn lớn nhất của Lê Quý Đôn là bộ Toàn Việt thi lục 6 quyển, tuyển chọn 897 bài thơ của 73 tác giả từ thời Lý đến đời Lê Tương Dực (1509 - 1516). Lê Quý Đôn hoàn thành Toàn Việt thi lục năm 1768, dâng lên vua, được thưởng 20 lạng bạc.
Về sáng tác văn xuôi, theo Phan Huy Chú, Lê Quý Đôn có Quế Đường văn tập 4 quyển, nhưng sách này đã mất. Về sáng tác thơ, Lê Quý Đôn để lại có Quế Đường thi tập khoảng vài trăm bài làm ở trong nước và trong thời gian đi sứ Trung Quốc.
Nhận xét tổng quát về thơ Lê Quý Đôn, Phan Huy Chú viết: "Ông là người học vấn rộng khắp, đặt bút thành văn. Cốt cách thơ trong sáng. Lời văn hồn nhiên..., không cần suy nghĩ mà trôi chảy dồi dào như sông dài biển cả, không chỗ nào không đạt tới, thật là phong cách đại gia". Giáo sư sử học Văn Tân trong bài Kỷ niệm 250 năm ngày sinh Lê Quý Đôn đã từng nhận xét: “Lê Quý Đôn đã nắm được tất cả các tri thức mà con người Việt Nam hồi thế kỷ XVIII có thể có được. Có thể nói, Lê Quý Đôn là cái tủ sách tổng hợp biết nói của nước Việt Nam hồi thế kỷ XVIII. Trên thì thiên văn, dưới thì địa lý, giữa là con người, không gì Lê Quý Đôn không biết. Hiểu biết của ông rất rộng, lại rất sâu”.
Nhà nghiên cứu Hán Nôm Nguyễn Thanh, nguyên Giám đốc Sở Văn hóa, Thể thao và Du lịch tỉnh Thái Bình nhận định: “Trong lịch sử Việt Nam thời phong kiến, Lê Quý Đôn là một học giả kiệt xuất nhất, một nhà khoa học lớn nhất, đã có những đóng góp hết sức to lớn vào kho tàng văn hóa của dân tộc, làm rạng rỡ nền văn hiến nước nhà và cho đến nay, nhiều ngành khoa học ở nước ta còn phải kế thừa những thành tựu lớn lao của ông để phát huy, phát triển.”
Tại quê hương ông còn có Khu lưu niệm danh nhân văn hóa Lê Quý Đôn được công nhận là Khu di tích lịch sử văn hóa quốc gia (Quyết định 235 VH/QĐ ngày 12-12-1986 của Bộ Văn hóa Thông tin). Năm 2016, kỷ niệm 290 năm ngày sinh của Danh nhân văn hóa Lê Quý Đôn, tỉnh Thái Bình quê hương ông đã có nhiều hoạt động thiết thực, bổ ích tưởng nhớ công ơn của nhà bác học xuất chúng.